Actualizaciones en esclerosis múltiple comunicadas en la Reunión Anual de la Academia Americana de Neurología en Denver (EE.UU.)
Neurólogos clínicos e investigadores básicos provenientes de todas partes del mundo, presentaron los resultados de sus investigaciones en esclerosis múltiple (EM), durante la Reunión Anual de la Academia Americana de Neurología que se llevó a cabo en la ciudad de Denver, Colorado (EE.UU.) entre el 13 y 20 de abril del corriente año.
A continuación se detallan algunos de los trabajos comunicados en diferentes áreas de investigación y la actualización del "Proyecto lesión en EM".
La Dra. Claudia Lucchinetti (EE.UU.) detalló durante una sesión plenaria especial, los progresos alcanzados hasta el momento, en el proyecto que ella lidera.
El "Proyecto lesión en EM", es un trabajo cooperativo de 5 años de duración y en el que se han invertido 1.8 millones de dólares. Neurólogos y neuropatólogos de distintas partes del mundo trabajan aunando esfuerzos en el estudio de las lesiones presentes en la EM, con el objeto de reunir evidencias acerca de los mecanismos inmunológicos involucrados en la destrucción de la mielina y la pérdida axonal, y correlacionando estas observaciones con las manifestaciones clínicas y los hallazgos en la resonancia magnética (RMI).
Se reportaron los resultados preliminares de las biopsias cerebrales realizadas en 145 pacientes con EM. Como ya es sabido, Lucchinetti y col. han descrito la existencia de 5 patrones distintos de lesiones desmielinizantes que claramente difieren en el grado de pérdida de mielina y compromiso axonal y en la actividad del sistema inmune.
Dado que este patrón lesional varía entre los pacientes con EM, los investigadores postulan que el mismo podría relacionarse con la forma clínica de EM y su respuesta al tratamiento inmunomodulador.
Se presentaron los resultados observados en un pequeño grupo de pacientes que recibieron plasmaféresis; tratamiento generalmente utilizado en formas rápidamente progresivas de la enfermedad. Dado que se evidenció una respuesta favorable únicamente en aquellos que presentaban anticuerpos desmielinizantes en su patrón lesional, se concluyó que la respuesta a los diferentes esquemas terapéuticos estaría relacionada con estos aspectos anatomopatológicos.
Futuros estudios incluirán el seguimiento de pacientes cuyos cerebros fueron biopsiados en el pasado, para determinar su estado clínico actual y como el grado de daño tisular se refleja en la RMI. Análisis preliminares señalan el comportamiento particular por RMI de las lesiones caracterizadas por un mayor grado de infiltración macrofágica.
- El Dr. Fred Lublin (EE.UU.) presentó los resultados del estudio prospectivo en el cual 33 pacientes con EMRR y tratados con Interferón b 1-a (IFNb 1-a), 30 mcgr /IM / semanales, durante por lo menos 6 meses recibieron adicionalmente acetato de glatiramer.
26 pacientes completaron 6 meses de terapia combinada, y 16 alcanzaron los 12 meses, no habiéndose registrado recaídas o nuevas lesiones en la RMI.
Si bien este estudio incluye a un número muy reducido de pacientes como para extraer conclusiones válidas respecto a efectividad del tratamiento, abre nuevas expectativas en lo referente a seguridad y posibles beneficios de las terapias combinadas.
- El Dr. Luca Durelli (Italia), comunicó el resultado a 2 años del estudio INCOMIN (Independent Comparison of Interferon Trial), diseñado prospectivamente para comparar la eficacia clínica y por RMI de IFNb 1-a (30 mcgr /IM /semanales) vs. IFNb 1-b (8 MUI /SC / días alternos) en 188 pacientes con EMRR.
- La proporción de pacientes libres de recaídas fue del 51% en el grupo 1-b, vs. 36% en el grupo 1-a (p=0.036)
- La tasa media anualizada de recaídas fue significativamente menor en el grupo 1-b (0.47) comparado con el 1-a (0.73) (p< 0.03)
- 14% de los pacientes tratados con IFNb 1-b presentaron una progresión sostenida del EDSS (³ 1.0) comparado con el 30% de los que recibieron IFNb 1-a, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0.005)
- No se observaron nuevas lesiones en T2 en un 55% de los pacientes que recibieron IFNb 1-b durante 24 meses, comparado con el 26% del grupo 1-a (p=0.0003)
- El volumen lesional total se redujo en un 28% en el grupo 1-b, mientras que se incrementó en un 11.7% en el grupo 1-a (p< 0.0001)
Este estudió mostró que IFNb 1-b resultó ser más efectivo en reducir las manifestaciones clínicas y por RMI de la EM.
- El Dr. Mohammad Sharief (Inglaterra), reportó los resultados del estudio prospectivo original EVIDENCE a 24 semanas, en el que se compararon los efectos sobre las recaídas de dos IFNb 1-a administrados a diferentes dosis (30 mcgr semanales vs. 44 mcgr 3 veces por semana) en 677 pacientes con EMRR.
- La proporción de pacientes libres de recaídas durante las 24 semanas de duración del estudio fue del 74.9% en el grupo que recibió altas dosis (AD) comparado con el 63.3% en el grupo que recibió bajas dosis (BD) (p=0.0001)
- El promedio de recaídas por paciente fue de 0.29 en el grupo AD y de 0.40 en el grupo BD (p=0.022)
- El tiempo transcurrido a la 1ra recaída fue en promedio, de 118 días en el grupo AD y de 89 en el grupo BD (p=0.001)
- El uso de corticoides fue menor en el grupo AD (p=0.004)
Los resultados de este estudio demostraron que la administración de dosis elevadas de IFNb 1-a, tiene un significativo efecto sobre las recaídas en pacientes con EMRR.
- El Dr. Hillel Panitch (EE.UU.), comunicó los resultados de la extensión a 48 semanas del estudio EVIDENCE, en el que se incluyó la RMI.
Nuevamente, la administración de dosis elevadas de IFNb 1-a resultó ser más efectiva en reducir las recaídas y la actividad presente en la RMI.
Efectos adversos tales como alteraciones en los estudios de laboratorio y la presencia de reacciones locales en el sitio de la inyección, fueron más frecuentes en el grupo que recibió altas dosis de IFNb 1-a, donde también se detectó una mayor presencia de anticuerpos neutralizantes.
- La Dra. Catherine Dalton (Inglaterra), reportó los efectos observados con la administración de Natalizumab, un antagonista de la molécula de adhesión celular VLA-4, sobre la tasa de recaídas y la actividad en la RMI.
213 pacientes con EMRR fueron randomizados para recibir Natalizumab (3 o 6 mg/kg) o placebo por vía EV cada 4 semanas durante 6 meses, con un seguimiento ulterior de 6 meses.
Durante el período de tratamiento, se observaron claros beneficios sobre las recaídas y la actividad presente en la RMI en el grupo Natalizumab vs. placebo. Post-tratamiento, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos sobre los parámetros valorados (recaídas - RMI).
Estudios fase III están actualmente en curso, para evaluar los efectos a largo plazo de Natalizumab sobre las recaídas y la actividad lesional en la RMI.
- El Dr. Kenneth Johnson (EE.UU.), presentó los resultados a 8 años del estudio abierto con acetato de glatiramer (AG) en EMRR.
142 pacientes continúan en tratamiento, habiéndose observado que:
- la tasa anual de recaídas es actualmente < 0.2
- el EDSS promedio para esta cohorte es de 3.1
- el 65.3% de los pacientes que estuvieron siempre en la rama AG mejoraron o se mantuvieron estables, comparado con un 50.4% de aquellos que luego de recibir placebo por ± 30 meses, fueron cruzados a la rama activa del tratamiento.
Se presentaron los resultados de varios estudios en los cuales se utilizaron fármacos dirigidos a modificar la evolución natural de la enfermedad, o bien al tratamiento de los síntomas.
Se evaluó la seguridad y eficacia de los tratamientos (monoterapia o terapias combinadas), y si bien los resultados no deben ser considerados concluyentes, abren el camino a futuras investigaciones, muchas de las cuales están actualmente en curso.
- La Dra. Marina Zvartau-Hind (EE.UU.), reportó los resultados del estudio en el cual 14 pacientes con EM rápidamente progresiva (empeoramiento sostenido en el EDSS > 3 puntos en los 12 meses previos), recibieron ciclofosfamida EV/mensual por 6 meses, siendo controlados durante un total de 36 meses luego de iniciado el tratamiento.
Se observó una significativa reducción en el EDSS (EDSS pre-tratamiento: 6.6 / EDSS post-tratamiento: 4.78). El tratamiento fue bien tolerado, no habiéndose presentado efectos adversos serios.
Los autores concluyeron que el uso de ciclofosfamida podría representar una opción terapéutica útil en pacientes con formas rápidamente progresivas de EM.
- El Dr. Gilles Edan (Francia), presentó los resultados del estudio cooperativo con mitoxantrone, del que participaron 12 centros franceses y se incluyeron 802 pacientes (EMRR 302 - EMSP 351 - EMPP 143).
El fármaco fue bien tolerado, si bien la dosis acumulada utilizada fue menor (media y mediana: 70 mg/m2), con el propósito de reducir la toxicidad cardiaca. 2 de los pacientes incluidos en este estudio, desarrollaron leucemia linfoide crónica, siendo la incidencia de este tipo de cáncer mayor a la reportada en la población general.
- El Dr. Douglas Jeffrey (EE.UU.) comentó los resultados de la terapia combinada IFNb 1-b (Betaseron©) y mitoxantrone (Novantrone©) administrada durante 6 meses a 10 pacientes con EM (RR o SP) rápidamente progresiva, y una respuesta sub-óptima al tratamiento inmunomodulador con IFNb 1-b como monoterapia. A todos los pacientes se les realizaron RMI mensuales.
Durante este breve período de seguimiento, la tasa de recaídas se redujo en un 74% y solamente 2 pacientes presentaron lesiones activas en la última RMI.
Los autores sugieren que en aquellos pacientes con formas rápidamente progresivas de EM, la administración de mitoxantrone, previo al inicio del tratamiento inmunomodulador, debería considerarse como una opción terapéutica válida.
Estudios con un mayor número de pacientes están actualmente en curso, para confirmar estos resultados.
- El Dr. Daniel Mikol (EE.UU.), evaluó la seguridad y tolerancia en la administración combinada de mitoxantrone (12 mg/m2) y un agente cardioprotector, dexrazaxone (600 mg/m2) a 26 pacientes con EM (RR - SP - PR).
Los resultados preliminares, señalan que esta terapia combinada presenta un perfil favorable en cuanto a tolerancia y seguridad.
El objetivo principal de este estudio será el de evaluar si la asociación de mitoxantrone con este agente cardioprotector, permitirá incrementar la dosis total acumulada del inmunosupresor, y si la troponina-I tendría algún valor predictivo como medidor de cardiotoxicidad a largo plazo.
- La Dra. Eva Havrdova (Praga), presentó los resultados del estudio cuyo objetivo fue el de determinar si la eficacia del tratamiento inmunomodulador puede ser incrementada al adicionársele inmunosupresores.
105 pacientes con EMRR y una tasa de recaídas previa a su ingreso al estudio de 1.8/año, fueron randomizados en 3 grupos para recibir:
- IFNb 1-a 30 mcgr IM/semanal (Avonex©) + placebo + placebo
- IFNb 1-a 30 mcgr IM/semanal (Avonex©) + azatioprina 50 mg/día + placebo
- IFNb 1-a 30 mcgr IM/semanal (Avonex©) + azatioprina 50 mg/día + prednisona 10 mg en días alternos
55 pacientes completaron 12 meses de tratamiento y 40, 24 meses, no habiéndose presentado efectos adversos serios. Hubo una significativa reducción en la tasa de recaídas (56% a los 12 meses, y 72% a los 24 meses), en el grupo tratado con IFNb 1-a 30 mcgr IM/semanal (Avonex©), azatioprina 50 mg/día y prednisona 10 mg en días alternos, de manera tal que la terapia combinada podría resultar más efectiva que la monoterapia en pacientes con formas muy activas de la enfermedad.
- El Dr. Christopher Kenney (EE.UU.), mostró los resultados de su estudio (doble ciego, cruzado y controlado con placebo) en el cual a 23 pacientes con EM y luego de recibir placebo durante 3 meses, se les administró 240 mg/día de Ginkgo biloba durante otros 3 meses adicionales. A estas dosis, el Ginkgo biloba tendría efectos benéficos sobre los trastornos cognitivos (especialmente memoria y atención) si bien se requiere de un estudio de mayor duración y con una población significativa de pacientes para confirmar estos hallazgos preliminares.
- Un 50-70% de los hombres con EM presentan trastornos sexuales, específicamente disfunción eréctil.
El citrato de sildenafil ha demostrado en un estudio previo controlado con placebo, mejorar la función eréctil en pacientes con EM. El Dr. James Miller (EE.UU.), evaluó la eficacia de este fármaco durante la fase abierta de extensión de dicho estudio. 180 pacientes fueron incluidos, y se demostró que el tratamiento resultó ser efectivo en mejorar la función eréctil y la actividad sexual durante un período de 24 a 48 semanas (la fase abierta del estudio se prolongó hasta el momento en que el producto comenzó a comercializarse al público).
- El Dr. Dean Wingerchuk (EE.UU.), presentó los resultados de un estudio doble ciego, cruzado y controlado con placebo, en el que se incluyeron 30 pacientes con EM y fatiga (presente durante por lo menos 3 meses).
En las primeras 6 semanas de este estudio, 15 pacientes fueron randomizados para recibir ácido acetilsalicílico (AAS) 650 mg/2 veces al día, y 15 placebo. Luego de un período de "lavado" de medicación de 2 semanas, los pacientes fueron cruzados (AAS->placebo / placebo->AAS) por otras 6 semanas consecutivas.
Un 42% de los pacientes reportaron una significativa mejoría de la fatiga cuando recibieron AAS, comparado con el 11% de los mismos durante la fase placebo.
Los resultados de este trabajo apoyan el concepto de que la fatiga vinculada con la EM es un proceso mediado inmunológicamente, en cuya génesis estarían vinculados diversos mecanismos fisiopatológicos tales como prostaglandinas, citoquinas y el eje neuroendocrino.
- El Dr. George Kraft (EE.UU.), presentó los resultados preliminares del trasplante autólogo de stem cells realizado en 26 pacientes con formas severas y rápidamente progresivas de EM, en los que las terapias previas con inmunomoduladores y/o inmunosupresores habían fracasado.
Durante un período mínimo de seguimiento de 6 meses, la mayoría de los pacientes permanecieron estables, sin cambios en el EDSS, 6 experimentaron una mejoría (= 1.0) en el EDSS y 5 lo empeoraron (= 1.0).
Para poder determinar si la estabilidad se mantiene, deberá incrementarse el tiempo de seguimiento. Además, debe recordarse que los riesgos asociados con este procedimiento son elevados, habiéndose registrado una muerte en este grupo de pacientes.
- En 2 diferentes estudios, las Dras. Catherine Dalton (Inglaterra) y Silvia Di Legge (Italia), hicieron una revisión crítica de los nuevos criterios diagnósticos para EM propuestos por McDonald, en los que se incorpora formalmente a la RMI como herramienta diagnóstica.
Ambos estudios concluyen que el uso de estos nuevos criterios permitiría realizar un diagnóstico más preciso y precoz de la enfermedad.
- El Dr. Martín Hardmeier (Suiza), realizó mediciones de atrofia cerebral en RMI utilizando para ello la técnica de "fracción de parénquima cerebral" (FPC), en una cohorte de 129 pacientes con EMRR en tratamiento inmunomodulador con IFNb 1-a, a los que se les realizaron RMI mensuales.
Se observó una significativa reducción en la FPC (-0.218% p< 0.001) entre las RMI al mes y a los 3 meses de iniciado el tratamiento.
Se demostró entonces, que esta técnica de medición es capaz de detectar cambios en el volumen cerebral en un breve intervalo de tiempo (< 3 meses). Probablemente, estos cambios reflejen la progresión del proceso subyacente de atrofia cerebral, debido a que no pueden ser atribuidos a inflamación o a otra causa conocida que provoque este tipo de cambios a corto plazo.
Debería considerarse a la FPC como una herramienta útil en futuros estudios fase II con agentes que se espera modifiquen o tengan algún tipo de impacto en la evolución de la EM.
- El Dr. Nicola De Stefano (Italia), estimó el grado de atrofia cortical presente en pacientes con EM (RR y PP), comparado con un grupo control de sujetos normales, correlacionándolo con la discapacidad clínica presente.
Los resultados de este estudio mostraron que:
- las anormalidades de la sustancia gris cortical (SGC) fueron significativamente mayores en pacientes con EM (0.58 ± 0.05) respecto del grupo control (0.63 ± 0.03) (p< 0.0001),
- pacientes con una corta duración de la enfermedad (< 5 años) y escasa discapacidad (EDSS = 2.0) tuvieron valores significativamente menores de SGC respecto al grupo control (p< 0.01)
- las mediciones de SGC presentaron una significativa correlación inversa con el EDSS en el grupo de pacientes con EM (p< 0.0001), siendo esta relación más notoria en el grupo EMPP (p< 0.0001)
Puede concluirse basándose en estos resultados, que la atrofia cortical se presenta precozmente al inicio de la enfermedad y que podría contribuir significativamente al deterioro neurológico en pacientes con formas PP.
- La Dra. Maria Rocca (Italia), basándose en observaciones previas que señalan la existencia de una reorganización de la función cortical en pacientes con EM definida, utilizó las técnicas de RMI funcional para investigar las características del patrón de activación cortical vinculado con el movimiento en 11 pacientes con síndromes desmielinizantes aislados (SDA), sugestivos de EM, comparado con un grupo control de sujetos sanos.
Los pacientes con SDA presentaron una activación significativamente mayor de la corteza primaria somatomotora contralateral, comparado con el grupo control, no habiéndose encontrado una correlación entre la actividad de esta área y el volumen lesional total ponderado en las secuencias de T2.
Los resultados de este estudio sugieren que cambios en la funcionalidad cortical ya pueden ser detectados en pacientes con SDA.
- La Dra. Cecil Hahn (Canadá), analizó si los criterios diagnósticos de RMI actualmente en uso para la evaluación de pacientes adultos con EM, podían extrapolarse a la población pediátrica con EM.
En este estudió se observó que menos del 50% de los niños con EM clínicamente definida (EMCD) reunían los criterios de RMI propuestos por Barkhof y col. al momento del primer ataque clínico, y sólo un 60% al producirse el segundo episodio que permitía establecer el diagnóstico de EM. Por el contrario, resultaba mucho más frecuente que los niños cumplieran con los criterios de RMI de Paty y Fazekas.
Los autores concluyeron que deberían diseñarse y validarse criterios de RMI aplicables exclusivamente a la población pediátrica con EM.
- La Dra. Brenda Banwell (Canadá), evaluó las características de los trastornos neuropsicológicos presentes en un grupo de 10 niños con EMCD.
Concluyó que el deterioro cognitivo es mayor y más generalizado en los niños que en los adultos y su severidad se incrementa con la duración de la enfermedad.
- Las células mieloides dendríticas (CMD) son las principales presentadoras de antígeno y cumplen un rol central en el desencadenamiento de la respuesta inmune observada en la EM.
El Dr. Arnon Karni (EE.UU.), analizó las características de la activación y regulación de las CMD en 46 pacientes con EMRR y 15 con EMSP que no estaban recibiendo tratamiento inmunomodulador, comparándolo con un grupo control de 22 sujetos sanos.
Para ello se utilizaron CMD extraídas directamente de la sangre de los pacientes, observándose que las mismas estaban activadas en pacientes con EMSP y no así en aquellos con EMRR.
Estos resultados demuestran que el estado de activación de las CMD podría tener un rol importante en la determinación del tipo de actividad inmunológica presente en la EM y el grado de respuesta al tratamiento instituido, según los diferentes estadíos evolutivos de la enfermedad.
- El incremento en la expresión de IFNg y de citoquinas pro-inflamatorias precede las exacerbaciones de la EM. A su vez, la expresión de IFNg es mayor en mujeres con enfermedades inflamatorias, incluyendo EM, comparado con los hombres.
El Dr. Brian Weinshenker (EE.UU.), analizó la asociación entre la presencia de un determinado "microsatélite" en el gen del IFNg y la diferente susceptibilidad para desarrollar EM en hombres caucásicos pertenecientes a 3 distintas poblaciones geográficas (Cerdeña - Minnesota - Irlanda del Norte).
La presencia de una variación común en la secuencia de ADN entre los hombres de estas diversas poblaciones, señalaría la existencia de una posible fuente de susceptibilidad genética para la EM.
- Los "ligandos" son moléculas que pueden adherirse a moléculas inflamatorias, como por ejemplo la PPARg (receptores activados para la proliferación de peroxisona) y modular su actividad.
Actualmente, agentes similares han sido aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de EE.UU. para el tratamiento de la diabetes, y son utilizados exitosamente en modelos animales de otras enfermedades autoinmunes.
El Dr. Asim Diab (EE.UU.), evaluó si la presencia de un ligando conocido como 15d-PGJ2 durante la activación in-vitro de células T específicas contra la proteína básica de la mielina (PBM), afectaba su proliferación, la producción de citoquinas y su capacidad para desarrollar la encefalomielitis alérgica experimental (EAE).
Este estudio demostró que la administración de 15d-PGJ2 pre y durante el inicio de la EAE, redujo significativamente la severidad de la enfermedad.
- Recientes investigaciones han señalado que las estatinas tienen propiedades inmunomoduladoras. El Dr. Sawsan Youssef (EE.UU.), presentó los resultados de su estudio en el cual se analizó si la atorvastatina podía inhibir la respuesta pro-inflamatoria en la EAE. Se observó que el tratamiento con atorvastatina se asociaba con una disminución en la secreción de IFNg y un aumento en la producción de citoquinas anti-inflamatorias tales como IL-4 y IL-10.
Estudios actualmente en curso, han sido diseñados para establecer si las estatinas pueden realmente tener un efecto beneficioso en pacientes con EM.
- El Dr. Subramaniam Sriram (EE.UU.), señaló que la presencia de Chlamydia pneumoniae en el sistema nervioso central (SNC) acelera la evolución de una enfermedad autoinmune. En su estudio, se evaluaron las propiedades neurotróficas de la C. pneumoniae en la EAE.
La ausencia de una reacción cruzada entre antígenos de la C. pneumoniae y la mielina, la necesidad de una infección sistémica y la respuesta al tratamiento antimicrobiano, sugieren la presencia de una activación inespecífica de células T (activación "bystander") como mecanismo subyacente involucrado en el empeoramiento clínico de la EAE luego de una infección sistémica con C. pneumoniae.
La posibilidad de que un fenómeno similar ocurra en la EM debería ser considerado.