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Aunque ya había sido descrito por Charcot, el estudio del daño axonal presente en la esclerosis múltiple (EM) cobró gran auge en los últimos años, siendo la presencia de transección axonal en las lesiones inflamatorias agudas lo que impulsó el inicio precoz del tratamiento inmunomodulador.
El Dr. B. Trapp (EE.UU.) remarcó 3 mecanismos que contribuyen al daño axonal:
Se presume que la EM es una enfermedad autoinmune mediada por células T. Las lesiones de EM, se caracterizan por la infiltración de células inflamatorias, desmielinización, pérdida y degeneración axonal. Ha sido reportado que otras células, no CD8
, pueden inducir apoptosis a través de mecanismos mediados por el complejo mayor de histocompatibilidad clase I (CMH-I).
El Dr. F. Giuliani (Canadá) comunicó los resultados del experimento in-vitro, en el cual se cultivaron neuronas fetales humanas en presencia de células T activadas, observándose una significativa reducción en el número de neuronas (en horas de haberse cultivado), comparado con cultivos controles o aquellos realizados en presencia de células T inactivas. Los oligodendrocitos y astrocitos no fueron afectados por el efecto citotóxico de las células T activadas.
Este trabajo demuestra que las células T activadas tienen un efecto deletéreo sobre las neuronas en ausencia de la expresión del CMH-I, y que luego de su ingreso al SNC inducen la muerte neuronal. Sobre la base de estos resultados se apoyaría el uso de inmunosupresores citotóxicos para el tratamiento de la EM.
De acuerdo con los nuevos criterios diagnósticos de McDonald, aquellos pacientes con un primer episodio sugestivo de desmielinización, pueden ser definidos como EM cuando la RMI confirma la diseminación en tiempo y espacio.
El Dr. X. Montalbán (Barcelona, España) presentó los resultados del estudio en el cual 139 pacientes con SDA fueron seguidos durante un promedio de 3 años. Se efectuó RMI encefálica dentro de los 3 meses del primer evento sugestivo de desmielinización y a los 12 meses. El número y topografía de las lesiones presentes en la RMI, sólo o en combinación con los hallazgos del LCR, aportaron evidencia de diseminación en espacio y la presencia de nuevas lesiones en las secuencias T2, de diseminación en tiempo. Se comparó el diagnóstico de esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD) basado en los criterios de Poser con el de EM incorporando a la RMI según los nuevos criterios propuestos por McDonald, con el propósito de evaluar la precisión diagnóstica de estos últimos.
Al cabo de 12 meses, 11% de los pacientes eran EMCD según criterios de Poser comparado con el 37% que tenía EM acorde con las definiciones de McDonald de diseminación en tiempo y espacio por RMI. El 80% de los pacientes que reunían estos criterios de RMI se convirtieron en EMCD a los 3 años.
La RMI mostró una sensibilidad del 74%, una especificidad del 86% y una precisión diagnóstica del 80% en determinar la conversión a EMCD al cabo de 3 años.
Los autores destacaron el rol de la RMI en pacientes con SDA dado que permitiría iniciar precozmente el tratamiento en caso de confirmarse la diseminación temporo-espacial de la enfermedad.
La evidencia actualmente disponible señala que el tratamiento con IFNβ 1-a en pacientes con un primer evento desmielinizante sugestivo de EM y RMI anormal, impacta favorablemente tanto sobre los parámetros clínicos como de RMI.
No ha sido determinado aún, el efecto que los inmunomoduladores podrían tener a altas dosis y con una mayor frecuencia de administración o a largo plazo en este particular grupo de pacientes.
El estudio fase III, BENEFIT (Betaferón®/Betaseron® in Newly Emerging MS For Initial Treatment), multicéntrico, randomizado, doble-ciego y controlado con placebo, incluirá aproximadamente 400 pacientes con un primer evento desmielinizante sugestivo de EM y anormalidades en la RMI, de los cuales 150 recibirán placebo y 250 IFNβ 1-b, 250 mcgr administrados por vía subcutánea (SC) en días alternos durante 2 años.
El estudio ha sido diseñado para:
En el año 2001, se publicaron los resultados del estudio randomizado, doble ciego y controlado con placebo, ETOMS (Early Treatment of Multiple Sclerosis), en el cual la administración de IFNβ 1-a a una dosis de 22 mcgr semanales administrados por vía subcutánea durante 2 años, en pacientes con síndromes desmielinizantes aislados, reducía significativamente la conversión a EMCD.
El Dr. G. Comi (Italia), comunicó los resultados de la etapa de extensión abierta de este estudio, en la cual todos los pacientes recibieron IFNβ 1-a (22 mcgr/semana) durante 2 años. La conversión a EMCD (aparición de una segunda exacerbación) continuó siendo el objetivo primario del estudio.
La significativa diferencia observada durante los primeros 2 años a favor de IFNβ 1-a en la tasa de conversión a EMCD, no se mantuvo en la fase de extensión abierta del estudio.
Aparentemente, los beneficios del tratamiento con IFNβ 1-a administrado a bajas dosis, estarían limitados a los primeros años de la enfermedad.
El grupo de investigadores de la Universidad de Torino (Italia), liderados por el Dr. Luca Durelli, comunicó los resultados del estudio prospectivo a 1 año, en el cual 27 pacientes con EMRR fueron randomizados para: 1) reemplazar el tratamiento con IFNβ 1-b 250 mcgr administrados por vía SC en días alternos por IFNβ 1-a 30 mcgr IM/semanales, o 2) continuar con IFNβ 1-b a dosis habituales.
Los pacientes debían haber recibido tratamiento inmunomodulador con IFNβ 1-b durante por lo menos 3 años y no tener evidencia, clínica o por RMI, de actividad de su enfermedad de base en los 2 años previos a su ingreso a este estudio. A todos ellos se les efectuó una RMI encefálica con Gd previo a la randomización y al finalizar el año de seguimiento.
En el grupo de pacientes a los que se les redujo la dosis de IFNβ se observó un incremento en el número y tamaño de las lesiones presentes en T2 y un aumento en la cantidad de lesiones Gd en T1, comparado con aquellos que mantuvieron el tratamiento a dosis habituales. En todos los casos las diferencias fueron estadísticamente significativas (p < 0.01), excepto para el aumento de tamaño de lesiones previas en T2.
Los autores concluyen, basándose en estos resultados, que no es recomendable reducir la dosis de IFNβ aún en aquellos pacientes que durante años no presentan evidencias de actividad de su enfermedad de base.
Recientemente han sido comunicados los resultados de varios estudios comparativos entre interferones, demostrando la clara superioridad de las altas dosis y la mayor frecuencia de administración.
Hasta el momento, no se cuenta con estudios comparativos entre IFNβ y Acetato de glatiramer (AG).
El Dr. L.J. Wolansky (New Jersey, EE.UU.) anunció el inicio del estudio randomizado, simple ciego y de 48 semanas de duración que comparará los efectos del IFNβ 1-b vs. AG sobre parámetros clínicos y de RMI en pacientes con EMRR.
Se incluirán 110 pacientes que serán randomizados para recibir IFNβ 1-b 250 mcgr SC en días alternos o AG 20 mg/SC/día.
Se efectuarán RMI mensuales, utilizando equipos de 3 Tesla y triple dosis de Gd y evaluaciones neurológicas cada 3 meses hasta la finalización del estudio.
El número de lesiones "combinadas activas" en la RMI (lesiones Gd y aumento de tamaño o presencia de nuevas lesiones en T2), constituirá el objetivo primario del estudio.
Como objetivos secundarios se incluyen: 1) análisis volumétrico de las lesiones, 2) evidencias de actividad clínica de la enfermedad (recaídas y progresión de la discapacidad) y 3) evaluación neurocognitiva.
Se espera completar el enrolamiento de los pacientes para Agosto 2003 y los resultados estarán disponibles en el año 2005.
El Dr. X. Montalbán (Barcelona, España), presentó los resultados del estudio doble-ciego y controlado con placebo en el cual 73 pacientes (49 EMPP y 24 formas transicionales) con un EDSS entre 3.0 y 7.0 fueron randomizados para recibir IFNβ 1-b 250 mcgr o placebo, administrados por vía SC en días alternos durante 2 años.
El tiempo transcurrido a la progresión sostenida de la discapacidad definida como el incremento en 1 punto de la escala EDSS medida a intervalos de 6 meses, fue el objetivo primario del estudio.
Como objetivos secundarios se incluyeron: RMI, EDSS, MSFC, escalas de depresión y severidad de fatiga.
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo tratado vs. placebo en el objetivo primario (22.2% de los pacientes incluidos en el grupo tratado con IFNβ 1-b y un 32.4% del grupo placebo presentaron una progresión sostenida de la discapacidad confirmada a los 6 meses) ni en varias de las mediciones de RMI, incluyendo el grado de atrofia cerebral.
Este estudio remarca la naturaleza predominantemente no-inflamatoria de la EMPP y de allí las limitaciones y falta de eficacia de terapias anti-inflamatorias del tipo de los interferones.
El Dr. P.S. Sorensen (Dinamarca) presentó los resultados del estudio prospectivo en el que se titularon semestralmente y durante más de 48 meses, los niveles de AN a 422 pacientes con EMRR en tratamiento con IFNβ 1-a o 1-b.
Se observó que los AN aparecían generalmente dentro de los 12 meses de iniciado el tratamiento, siendo los títulos mayores con IFNβ 1-b que con IFNβ 1-a, y una significativa reducción de los mismos (inclusive aquellos contra IFNβ 1-b) luego de 36 meses.
Mientras los AN estaban presentes, los pacientes experimentaban una mayor tasa de recaídas, si bien no pudo demostrarse su impacto sobre la progresión de la discapacidad valorada con el EDSS.
Este estudio confirma que el IFNβ 1-b es más inmunogénico que el IFNβ 1-a, si bien no queda claro porqué los AN desaparecen al cabo de cierto tiempo.
Por el momento la decisión de reemplazar el tratamiento inmunomodulador con IFNβ, deberá basarse en el grado de respuesta clínica obtenida y no en los niveles de AN detectados.
El compromiso de la barrera hematoencefálica (BHE) ha sido señalado como un importante factor implicado en el desarrollo de las lesiones de EM.
El infiltrado linfocitario perivascular característico y la ubicación perivenular de las lesiones sugiere que la ruptura de la BHE puede tener un rol clave en la génesis de las mismas.
El Dr. Miller (Reino Unido), remarcó la utilidad de la BHE como marcador para evaluar la eficacia de las distintas estrategias terapéuticas utilizadas en EM. Varios agentes, inmunomoduladores e inmunosupresores, han demostrado producir una rápida supresión del realce con gadolinio (Gd) en las RMI encefálicas.
Sin embargo, aún no se ha demostrado si estos cambios tienen un efecto significativo en la progresión de la enfermedad.
Terapias actualmente en curso, como el estudio fase III utilizando anticuerpos monoclonales anti-moléculas de adhesión, anti-VLA4 (Natalizumab) han mostrado tener un efecto dramático en reducir el número de lesiones Gd en un 90%.
La pregunta que por el momento no tiene respuesta es si esto se traduce en un significativo impacto clínico. Se espera que el estudio con Natalizumab pueda aclarar la paradoja creada por varios estudios previos en los cuales la supresión de la actividad en la RMI, no se acompañó de un efecto favorable sobre los parámetros clínicos de la enfermedad (progresión de la discapacidad).
y "agujeros negros" en T1
La presencia de "agujeros negros" en las secuencias T1 de RMI, ha sido señalada como un marcador de destrucción tisular, considerándose que las lesiones Gd se transformarían con el tiempo en "agujeros negros" permanentes, si bien aún no se conocen cuales serían los factores predictivos de esta transformación.
La Dra. F. Bagnato (EE.UU.) presentó los resultados del estudio en el cual a 8 pacientes con EM, se les realizaron RMI mensuales durante 48 meses.
Se identificaron en ese periodo, 878 nuevas lesiones Gd, de las cuales 158 (18%) se transformaron en "agujeros negros" persistiendo durante un promedio de 9.3 meses. La duración del realce con Gd en las lesiones, mantuvo una significativa correlación con la formación de "agujeros negros" (p= 0.04).
Este estudio destaca la relación entre persistencia del realce con Gd y formación de "agujeros negros" lo cual se traduce en acumulación de daño y discapacidad permanente en los pacientes con EM.
y pérdida axonal
El Dr. J. Frank (EE.UU.) comentó la evolución de las lesiones Gd y su relación con la pérdida axonal. Señaló que si bien las lesiones Gd son consideradas como marcadores de inflamación aguda, su asociación con la atrofia cerebral aún no ha sido aclarada.
Los estudios con RMI mensuales han mostrado una modesta correlación entre este tipo de lesiones y la presencia de "agujeros negros" en las secuencias T1, siendo menor aún su asociación con el grado de atrofia cerebral especialmente cuando estas mediciones se realizan al cabo de cortos periodos de tiempo (Ej. menos de 2 años).
Sin embargo, cuando las lesiones Gd son monitoreadas prospectivamente durante varios años (Ej. 8 o más), la probabilidad de progresión hacia la atrofia cerebral es mucho mayor.
Se requieren estudios prolongados y que incluyan grandes números de pacientes para poder comprender la relación entre lesiones Gd, presencia de "agujeros negros" y atrofia cerebral. Esto además, podría proporcionar una mayor evidencia biológica acerca del efecto que las terapias actualmente en uso tienen sobre la historia natural de la enfermedad.
El Dr. S. Dhib-Jalbut (EE.UU.) presentó los resultados del estudio en el cual se evaluó la "entrega directa" de IFNβ en el SNC. Como es sabido, el IFNβ se administra por vía subcutánea en pacientes con EM, siendo parcialmente efectivo a través de esta ruta. Estudios previos han sugerido que el IFNβ no alcanza el SNC a menos que sea administrado por vía intratecal.
El Dr. S. Dhib-Jalbut utilizó un retrovirus que expresa al gen del IFNβ en el ratón. Este virus que contiene el gen del IFNβ fue "introducido" en las células de la médula ósea del ratón, y posteriormente dichas células inyectadas por vía endovenosa en el ratón irradiado. Una vez que las células alcanzaron el SNC expresaron el ARN mensajero del IFNβ y la proteína. Estos resultados sugieren que:
Varios estudios retrospectivos que incluyeron pequeñas series de pacientes, han sugerido que la presencia del alelo epsilon 4 de la apolipoproteína E (APOE), presente en aproximadamente el 20-25% de la población general, puede asociarse con formas más severas de la esclerosis múltiple (EM).
El Dr. Enzinger (Austria) comunicó los resultados del estudio que incluyó 99 pacientes con EMRR a los cuales se les realizaron evaluaciones clínicas y de RMI basales y luego de 2 años de seguimiento, y en quienes además se investigó la presencia de APOE epsilon 4.
Los portadores de APOE epsilon 4, presentaron una mayor proporción de "agujeros negros" en la RMI comparado con los no-portadores, avalando la hipótesis de que el alelo 4 de la APOE se asociaría con formas agresivas de la enfermedad.
La influencia hormonal en la EM incluye 2 observaciones clínicas ampliamente aceptadas:
El estriol es el estrógeno que predomina durante el embarazo, siendo sintetizado por la unidad feto-placentaria.
El Dr. R. Voskuhl (Canadá), condujo un estudio piloto en el cual 8 mujeres no-embarazadas con EM recibieron 8 mg/día por vía oral de estriol durante 6 meses. Comparado con los 6 meses pre-tratamiento, se demostró una significativa reducción del número de lesiones Gd y el volumen lesional total en las RMI efectuadas mensualmente, los cuales retornaron a sus valores basales una vez suspendido el tratamiento.
Basado en estos hallazgos, se planea un estudio que incluya un mayor número de pacientes para corroborar los resultados de esta nueva y prometedora modalidad terapéutica.