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Contenidos
»	Nuevas drogas potencialmente útiles en el tratamiento de la EM
»	Esclerosis múltiple primaria progresiva: opciones terapéuticas
»	Tratamiento Sintomático
»	Diferencias Raciales y EM
»	Transplante de Médula Ósea
»	Modelos Animales

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Neurólogos clínicos e investigadores básicos provenientes de todas partes del mundo, presentaron los resultados de sus investigaciones en esclerosis múltiple (EM), durante la Reunión Anual de la Academia Americana de Neurología que se llevó a cabo en la Ciudad de Honolulu, Hawai, entre el 29 de Marzo y el 5 de Abril del 2003. A continuación se detallan algunos de los trabajos comunicados en diferentes áreas de investigación.

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Campath-1H (Alemtuzumab)

El Campath-1H es un anticuerpo monoclonal humanizado que remueve las células T del organismo. Anteriormente se reportó que en las formas SP de la EM, este anticuerpo monoclonal era muy efectivo en suprimir la actividad inflamatoria de la enfermedad, si bien no tenía impacto alguno sobre los mecanismos responsables de la progresión de la discapacidad tales como la degeneración axonal y la atrofia cerebral.

La hipótesis generada entonces establecía que si el Campath-1H era administrado precozmente en el curso de la EM, podría prevenir el daño axonal y en consecuencia el inicio de la progresión de la enfermedad.

El Dr. Alasdair Compston (Reino Unido) reportó los resultados de su experiencia acerca de 58 pacientes con EM (36 EMSP y 22 EMRR) que han recibido tratamiento con Campath-1H.

Estudios de laboratorio: el Campath-1H causó una profunda depleción inicial de células T. El incremento de la actividad tímica condujo a un aumento en el número de células T y recuperación del conteo de CD8 y de CD4 a los 30 y 60 meses respectivamente. Las células T restauradas mostraron una disminución de su proliferación mitogénica y de su secreción de IFN .
El grupo EMSP tenía un promedio entre 12 y 4 años desde el inicio de la enfermedad y la progresión de la discapacidad respectivamente, al momento de la administración del tratamiento. Si bien no se presentaron recaídas durante los 7 años de seguimiento, no se objetivó ningún efecto sobre la progresión de la discapacidad. 1/3 de los pacientes desarrollaron enfermedad de Graves.
El grupo EMRR tenía un promedio de 2.7 años de duración de la enfermedad, la frecuencia de recaídas durante el año previo a su ingreso a este estudio era de 3 y su EDSS se había incrementado en 2.4 puntos. Luego del tratamiento, la frecuencia de recaídas se redujo a 0.1 durante el 1er año y en el seguimiento ulterior (promedio: 13 meses; rango: 1-69 meses) sólo 1 paciente continuó presentando recaídas. El EDSS se redujo en promedio 0.5 puntos.

Los autores concluyen que el Campath-1H es eficaz cuando es administrado en etapas precoces de la EM, ya que la actividad de la enfermedad es atribuible principalmente a la inflamación. Aún debe establecerse si esto podría enlentecer o prevenir la degeneración axonal y la acumulación de la discapacidad. Es por esto que actualmente se está llevando a cabo un estudio multicéntrico en Europa y EE.UU. comparando Campath-1H vs. Rebif 44 mcgr 3 veces por semana SC. El mismo durará 3 años e incluye pacientes con EMRR de menos de 3 años de evolución y un EDSS inferior a 3.5.

Simvastatina (Zocor®)

El Dr. Timothy Vollmer (EE.UU.) presentó los resultados preliminares del estudio abierto en el que a 30 pacientes con EMRR y al menos 1 lesión Gd

en la RMI encefálica se les administró 80 mg/día de simvastatina durante 6 meses.

El objetivo principal del estudio fue el de determinar la eficacia de esta estatina a través de la diferencia en el número de lesiones Gd

presentes en la RMI encefálica en los períodos pre-tratamiento (meses 1,2 y 3) y post-tratamiento (meses 4,5 y 6). Los objetivos secundarios incluyeron datos acerca de la seguridad del fármaco, su efecto sobre otros parámetros clínicos y de RMI y su actividad inmune.

El análisis preliminar de los datos sobre la RMI pre y post-tratamiento mostró una disminución en el número de lesiones Gd

(p < 0.0001) y el volumen de las mismas (p= 0.0016). No se presentaron efectos adversos serios ni tampoco se observaron cambios significativos en el estado neurológico del los pacientes o el grado de discapacidad.

Se requerirá de ulteriores estudios para determinar la efectividad de las estatinas en el tratamiento de la EM.

Minociclina

El Dr. L. M. Metz (Canadá) comentó los resultados de un pequeño estudio abierto de 9 meses de duración, en el que se incluyeron 10 pacientes con EMRR a los que se les administró minocilina.

La minocilina es una tetraciclina de segunda generación que difunde adecuadamente dentro del sistema nervioso central, y presenta ciertas propiedades inmunomoduladoras que han demostrado atenuar la Encefalomielitis Alérgica Experimental (EAE).

Los autores concluyen que este tratamiento además de ser bien tolerado, muestra efectos benéficos sobre la RMI.

Estos resultados deberán confirmarse en ulteriores estudios.

Esclerosis múltiple primaria progresiva: opciones terapéuticas

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Varios grupos de investigadores reportaron los resultados de sus estudios en pacientes con formas primarias progresivas de EM, la que característicamente cursa con un empeoramiento progresivo de los síntomas desde el inicio mismo de la enfermedad.

Mitoxantrone

El Dr. Marc Coustans (Francia) presentó los resultados de su estudio abierto en el que se incluyeron 64 pacientes con EMPP los cuales recibieron Mitoxantrone (Mx) 20 mg EV mensuales durante 6 meses (n=34) o cada 3 meses por más de 24 meses (n=30). El EDSS de los mismos previo al inicio del tratamiento era de 5.6.

A pesar de que este no fue un estudio controlado y por lo tanto no pueden extraerse conclusiones definitivas, los autores observaron que durante el tratamiento con Mx la progresión de la discapacidad valorada por el EDSS se redujo en un 50%.

Esto promueve el desarrollo de estudios fase III en pacientes con EMPP, especialmente aquellos cuyo EDSS es inferior a 6.0.

Interferón β 1-b (Betaferón )

El Dr. Xavier Montalbán (España) reportó los resultados del estudio fase III, randomizado, doble ciego y controlado con placebo en el que se incluyeron 73 pacientes (44 EMPP y 24 formas transicionales) con un EDSS entre 3.0 y 7.0.

Los pacientes fueron randomizados para recibir IFNβ 1-b 8.000.000 UI administradas por vía subcutánea en días alternos o placebo durante 2 años.

Si bien no se objetivaron cambios significativos en la discapacidad valorada con el EDSS entre ambos grupos, aquellos que recibieron IFNβ 1-b presentaron diferencias significativas en el MSFC (PASAT 3", 9-HPT y Tiempo para caminar 7.5 metros → p= 0.03) y los parámetros de RMI (carga lesional en T2 → p= 0.006 / volumen lesional en T1 → p= 0.001 y número de lesiones activas → p= 0.005) comparado con el grupo placebo.

Los autores concluyen que este sería el primer estudio que señala un efecto favorable del tratamiento con IFNβ 1-b en este subgrupo de pacientes si bien se requieren de ulteriores estudios para confirmar estas observaciones.

Ciclofosfamida

La Dra. Helene Zephir (Francia) comentó los resultados del estudio retrospectivo en el que 476 pacientes con EMPP o EMSP fueron tratados durante por lo menos 1 año con pulsos mensuales de ciclofosfamida. El objetivo principal del estudio era el de identificar la presencia de características clínicas que pudieran predecir una buena respuesta al tratamiento con ciclofosfamida, y en segundo lugar comparar la respuesta terapéutica entre ambos grupos.

Si bien no pudieron identificarse parámetros clínicos predictores de respuesta al tratamiento por lo menos en este estudio no controlado, se observó que luego de 12 meses de recibir ciclofosfamida el 80.42% de los pacientes con EMSP y el 73.5% de aquellos con EMPP habían estabilizado o incluso mejorado su EDSS, sin que hubiera una diferencia significativa entre ambos grupos (p= 0.26).

Además, aquellos pacientes que no respondían al tratamiento dentro de los primeros 6 meses, difícilmente lo hicieran al cabo de 12.

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Fampridina

La Fampridina es una formulación de liberación prolongada de 4-aminopiridina (4-AP), bloqueante de los canales de potasio.

La 4-AP ha demostrado mejorar la conducción en las fibras nerviosas desmielinizadas y en consecuencia algunos de los síntomas comúnmente presentes en la EM.

El Dr. Andrew D. Goodman (EE.UU.) reportó los resultados del estudio randomizado, doble ciego y controlado con placebo en el que se administraron dosis crecientes de Fampridina con el propósito de evaluar en primer término su seguridad y tolerabilidad y secundariamente su eficacia sobre la función motora y la fatiga.

Se incluyeron 36 pacientes quienes fueron randomizados para recibir Fampridina (n= 25) o placebo (n= 11) en dosis crecientes.

El grupo que recibió Fampridina mostró una significativa mejoría en la función motora (Tiempo para caminar 7.5 metros &arrow p= 0.04 y fuerza muscular â p= 0.01), comparado con el grupo placebo, a dosis entre 20 y 50 mg/día. No se objetivaron cambios significativos en los parámetros de medición de fatiga. Dosis por encima de los 50 mg/día no agregaron mayores beneficios pero incrementaron los efectos adversos.

Donepecilo

El donepecilo es un potente inhibidor de la colinesterasa que ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de la demencia tipo Alzheimer y otras condiciones asociadas con trastornos cognitivos (enfermedad de Parkinson, por ejemplo).

El Dr. Lauren Krupp (EE.UU.) presentó los resultado del estudio prospectivo, doble ciego y controlado con placebo en el que se incluyeron 69 pacientes con EM quienes fueron randomizados para recibir 10 mg/día de donepecilo o placebo. Al cabo de 24 semanas de tratamiento se observó una modesta mejoría en los tests de evaluación de memoria.

Se requerirá de ulteriores estudios para determinar se el donepecilo podría tener un impacto positivo en la función cognitiva de los pacientes con EM.

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Varios estudios epidemiológicos llevados a cabo en los EE.UU. han demostrado que las personas de raza negra (afro-americanos) desarrollan EM con menor frecuencia comparado con aquellos de raza blanca (americanos caucásicos). Parecería además, haber diferencias feno y genotípicas en la EM experimentada por estos grupos poblacionales así como también en la respuesta obtenida ante el tratamiento administrado.

El Dr. Bruce Cree (EE.UU.), comentó los resultados del estudio en el que se analizaron diversos aspectos relacionados con la actividad clínica de la EM en 36 pacientes afro-americanos y 616 americanos caucásicos que participaron del estudio EVIDENCE.

La administración de altas dosis de IFNβ 1-a (44 mcgr 3 veces por semana SC) demostró ser significativamente más efectiva sobre todos los parámetros de medición, clínicos y por RMI, de actividad de la enfermedad comparado con bajas dosis de IFN&beta: 1-a (30 mcgr semanales IM) en la población americana caucásica.

Esta diferencia terapéutica fue menos evidente en el grupo afro-americano a pesar de que en la evaluación basal previa al ingreso al estudio, el número promedio de lesiones combinadas únicas presentes en la RMI y la frecuencia de recaídas en los 2 años previos reflejaba una menor "actividad" de la enfermedad comparado con los americanos caucásicos (2.3 vs. 2.6 y 2.4 vs. 2.5 respectivamente).

Si bien debe tenerse en cuenta que estas conclusiones se basaron en un grupo muy reducido de pacientes, la posibilidad de que exista una variabilidad en la respuesta al tratamiento inmunomodulador con IFNβ 1-a vinculado con aspectos raciales, tiene importantes implicancias para futuras investigaciones.

El Dr. Bruce Cree (EE.UU.) presentó los resultados preliminares del estudio de cohorte retrospectivo que comparó las características clínicas de la EM en 2 diferentes grupos raciales: afro-americanos (n= 207) y americanos caucásicos (n= 314), observando que:

La proporción de mujeres era similar para ambos grupos (p= 0.157)
No había diferencias significativas en la proporción de pacientes con formas RR, SP, PP o PR de EM entre ambos grupos
El diagnóstico de EM era más precoz en el grupo afro-americano (2.9 años luego del inicio de los síntomas) comparado con el grupo de americanos caucásicos (4.0 años) (p= 0.06)
La edad de inicio de los síntomas era mayor en el grupo afro-americano (p= 0.0046), predominando la forma óptico-espinal (p= 0.0001)
El riesgo de progresión a un EDSS de 6.0 (ajustado según sexo, edad de comienzo, fenotipo de la EM y tiempo transcurrido al diagnóstico) era 1.73 veces mayor para el grupo afro-americano (p= 0.002). El riesgo de progresión a la forma SP de la enfermedad era 2.32 veces mayor también para este grupo (p= 0.001).

Los resultados preliminares de este estudio, señalan que la EM tendría un curso evolutivo más "agresivo" (progresión de la discapacidad y transición a la forma secundaria progresiva) en el grupo racial afro-americano.

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El Dr. Mark Freedman (Canadá) junto con el Grupo de Estudio Canadiense sobre Trasplante de Médula Ósea, está llevando a cabo un estudio fase II no randomizado cuyo objetivo es el demostrar la seguridad y eficacia del tratamiento inmunoablativo previo trasplante autólogo de células precursoras hematopoyéticas en pacientes con formas agresivas de EM. Se presentaron los resultados de los primeros 6 pacientes tratados, de los cuales 3 completaron un año de seguimiento.

En la mayoría de ellos pudo observarse una estabilización o mejoría de su condición clínica, ausencia de lesiones Gd en la RMI y la estabilización en el incremento de la atrofia cerebral comparado con el período pre-tratamiento.
El Dr. Johnny Samijn (Holanda), utilizó un régimen combinado de inmunosupresión intensa con ciclofosfamida (120 mg/Kg) e irradiación corporal total previo trasplante de médula ósea en 12 pacientes con EM que presentaron un deterioro progresivo de su EDSS en el año previo a su ingreso al estudio.

De los 8 pacientes que han tenido un seguimiento de por lo menos 1 año post-tratamiento, 2 han mejorado su EDSS (6.0 → 5.5 y 5.5 → 5.0), 1 se ha mantenido estable, mientras que los 5 restantes han continuado deteriorando su EDSS.
El Dr. Richard Burt (EE.UU.) también utilizó un régimen combinado de intensa inmunosupresión con ciclofosfamida (120 mg/Kg) e irradiación corporal total previo trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas en 28 pacientes con EM (todos ellos con EMSP, excepto uno con EMRR) y rápido deterioro de su EDSS en el año previo a su ingreso al estudio.

10 pacientes cuyo EDSS previo tratamiento era 6.0 se mantuvieron estables mientras que los 18 cuyo EDSS previo era 6.0 continuaron con la progresión.

Los autores concluyen que el trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas no demostró ser efectivo en modificar la progresión de la discapacidad en aquellos pacientes con un EDSS 6.0, por lo que tal vez debería enfatizarse su realización en etapas más precoces durante el curso de la enfermedad cuando el deterioro neurológico es menor y predomina la actividad inflamatoria.

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El Dr. Tamil Ben-Hur (Israel) reportó las evidencias preliminares del estudio en el cual se examinaron los efectos que el trasplante de células precursoras neurales tiene en el curso clínico y patológico de la Encefalitis Alérgica Experimental (EAE) en ratas Lewis.

Estas células una vez trasplantadas a nivel intraventricular, migraban hacia las zonas inflamadas de sustancia blanca donde se diferenciaban en líneas oligodendrogliales y astrogliales, atenuando la severidad clínica de la EAE. Se observó además, una atenuación del proceso inflamatorio en el SNC determinado por la reducción en la cantidad de infiltrados perivasculares y la expresión de receptores endoteliales (ICAM-1 y LFA-1) que promueven la adhesión de los linfocitos T autorreactivos a las células endoteliales y su ulterior ingreso al SNC.
La injuria y transección axonal están activamente involucrados en el proceso patológico de la EM. En estudios previos se ha reportado que los canales de sodio estarían involucrados en la degeneración axonal que se produce en la sustancia blanca del SNC, y que agentes bloqueantes de dichos canales tales como la fenitoína protegen a los axones agudamente injuriados (in-vitro) de la disfunción irreversible.

El Dr. Albert C. Lo (EE.UU.) presentó los resultados del trabajo en el que se evaluó en ratones con EAE, si la fenitoína tenía un efecto protector sobre los axones (conteo cuantitativo) de los nervios ópticos y médula espinal.

Una dramática pérdida axonal fue observada en los nervios ópticos y médula espinal del grupo de ratones con EAE no tratados con fenitoína a diferencia de la significativa preservación axonal presente en el grupo tratado.

Futuras investigaciones clínicas ayudarán a esclarecer si los bloqueantes de los canales de sodio pueden ser de utilidad para el tratamiento de la EM.
Recientemente ha despertado mucho interés el efecto que los estrógenos podrían tener en varias enfermedades autoinmunes.

La Dra. Halina Offner (EE.UU.) comentó los resultados del estudio en el cual se administró etinil estradiol a ratones con EAE. Esta hormona estrogénica demostró su capacidad no sólo para proteger a los ratones del desarrollo de la EAE, sino también para reducir la severidad de la misma cuando era administrada luego de iniciada la enfermedad, debido a su efecto inhibitorio sobre el reclutamiento de células inmunes dentro del SNC y la disminución en la expresión de ciertos mensajeros químicos que favorecen la inflamación.

Estos estudios sugieren que los estrógenos podrían tener un impacto favorable en el tratamiento de la EM.